Estrógenos, progestinas y tracto reproductor femenino

 

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicas, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides.

Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno que muestran actividades agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos, son útiles para prevenir el cáncer de mama y la osteoporosis. El uso principal de antiprogestinas ha sido para el aborto médico.  

Estrógenos

Receptores de estrógenos (ER)

El ERα se expresa especialmente en el útero, vagina y ovarios, glándula mamaria, hipotálamo, células endoteliales y el músculo liso vascular. El ERβ se expresa en la próstata y los ovarios, con una menor expresión en el pulmón, el cerebro, los huesos y la vasculatura.

Mecanismo de acción: Al ser ambos factores de transcripción activados por ligandos, van a aumentar o disminuir la transcripción de genes blanco. Ingresa a la célula por difusión pasiva, a través de la membrana plasmática, luego se une al núcleo lugar donde iniciaran la unión ER/ADN y permite que las proteínas inicien la transcripción.

Usos terapéuticos: dentro este grupo se encuentran los estrógenos esteroideos y sus derivados (estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, etinilestradiol, mestranol, equilina y sulfato de estrona) y los estrógenos no esteroideos (dietilestilbestrol, bisfenol A y genisteína). Ambos se pueden administrar para la terapia hormonal para la menopausia, como componentes de anticonceptivos orales, tratamiento de personas transgénero y dependiendo de la preparación, puede estar disponible para administración oral, parenteral, transdérmica o tópica.

MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES DE ESTRÓGENO Y ANTIESTRÓGENOS

El objetivo farmacológico de estos fármacos es producir acciones estrogénicas benéficas en ciertos tejidos, como en los huesos, cerebro e hígado durante la terapia hormonal menopaúsica (MHT), pero con actividad antagonista en tejidos como el de mama y el endometrio, donde se puede producir carciogénesis.

Usos terapéuticos 

• Tamoxifeno: aprobado para Tratamiento del cáncer de mama y tiene actividad antiestrogénica, estrogénica o mixta, según el tejido.
• Raloxifeno: usado para el tratamiento de la osteoporosis y útil para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo.
• Toremifeno: aprobado para el tratamiento del cáncer de mama.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS

Mecanismo de acción: en este grupo están disponibles tanto agentes esteroideos (formestano y exemestano), como no esteroideos (anastrozol, letrozol y vorozol). Los agentes esteroideos, o de tipo I, son análogos de sustratos que actúan como inhibidores suicidas para inactivar de manera irreversible la aromatasa; mientras que los agentes no esteroideos, o de tipo II, interactúan reversiblemente con los grupos hemo de CYP. 

Usos terapéuticos: Tratamiento de primera línea para el cáncer de mama; o como medicamentos de segunda línea después del tamoxifeno durante 2-5 años o como agentes iniciales. Tienen la ventaja adicional de no aumentar el riesgo de cáncer uterino o el tromboembolismo venoso.

PROGESTINAS

Mecanismo de acción: Un solo gen codifica dos isoformas de Receptores de Progesteronas (PR), PR-A y PR-B. El PR-B media las actividades estimulantes de la progesterona y PR-A inhibe fuertemente esta acción de PR-B y también es un inhibidor transcripcional de otros receptores de esteroides.

Usos terapéuticos:

• Pregnanos: (progesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol): están disponibles en formulaciones oral, inyección, gel vaginal, dispositivo intrauterino de liberación lenta, inserción vaginal. Son ampliamente usados para la terapia hormonal de la menopausia, anticoncepción, tecnología de reproducción asistida y el acetato de medroxiprogesterona (MPA) de depósito es utilizado como un anticonceptivo inyectable de acción prolongada.
• Estranos: (Noretindrona y 19-Noretindrona): solo se usan en anticonceptivos orales e inyectables.
• Gonanos: (Norgestrel y Norgestimato): son componentes progestacionales de los anticonceptivos y se usan en anticonceptivos orales e inyectables.

ANTIPROGESTINAS Y MODULADORES DE RECEPTORES DE PROGESTERONA

Usos terapéuticos: la FDA aprobó el acetato de ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona, para la anticoncepción de emergencia. Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama.

 

USOS TERAPÉUTICOS DE ESTRÓGENOS Y PROGESTINAS 

Tipos de anticonceptivos hormonales y mecanismo de acción

• Anticonceptivos orales combinados: actúan evitando la ovulación
• Anticonceptivos solo de progestina: ocurre un engrosamiento del moco cervical que disminuye la penetración de los espermatozoides.
• Dispositivos intrauterinos: está relacionado con una reacción inflamatoria dentro del endometrio que afecta la variabilidad, la motilidad y la fertilización.

Efectos adversos: los anticonceptivos orales combinados pueden producir efectos cardiovasculares, metabólicos y endócrinos; los anticonceptivos de progestina sola lo más común es el manchado irregular e impredecible, y de sangrado intermenstrual; y los dispositivos intrauterinos son bien tolerados, rara vez ocurren perforación uterina y embarazos ectópicos e intrauterinos.

INHIBIDORES DE LA AROMATASA

Inducen el desarrollo de folículos, al inhibir la biosíntesis de estrógenos, disminuyendo la retroalimentación negativa de estrógenos y aumentando los niveles de FSH y el desarrollo de folículos. El letrozol se ha asociado con menos efectos secundarios de deprivación estrógenica (sofocos, cambios de humor) y, posiblemente, menos gestaciones multifetales que el clomifeno.

GONADOTROPINAS

Las gonadotropinas están indicadas para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a la disfunción hipotalámica o hipofisiaria. Las gonadotropinas también se utilizan para inducir la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) que no responden a clomifeno.

Hormona Folículo Estimulante FSH: (FSH recombinante, α-folitropina, β-folitropina, menotropinas menopáusicas humanas, menotropinas, urofolitropinas, FSH urinaria altamente purificada): están disponibles en formulaciones inyectable o intravenosa, está aprobada para la inducción de la ovulación y la hiperestimulación ovárica controlada.

Hormona Luteinizante: (LH recombinante): disponible en formulación inyectable e intravenosa, está aprobada para su uso en la Hiperestimulación ovárica controlada en mujeres con deficiencia de LH por hipogonadismo hipogonadotrópico.

Gonadotropina Coriónica Humana: (hCG recombinante, urinaria y urinaria altamente purificada): disponible en formulación inyectable e intravenosa, promueve la maduración meiótica desde la profase I a la metafase II, en los ovocitos y también se usa para estimular la producción de testosterona y esperma en hombres.