Inmunodepresores tolerógenos e inmunoestimulantes

Inmunosupresores

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes: 

• Glucocorticoides.
•  Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).

Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchas de tales terapias requieren el uso permanente y suprimen de manera inespecífica el sistema inmune completo, exponiendo a los pacientes en algunos casos a mayores riesgos de infección y cáncer.

Terapia de inducción biológica: En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineurina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repetición, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacientes afroamericanos o pacientes pediátricos).

Los agentes biológicos para la terapia de inducción en la profilaxis del rechazo actualmente se utilizan en alrededor del 70% de los pacientes de trasplante de novo. Los agentes biológicos para la inducción se pueden dividir en dos grupos: los agentes depletores y los moduladores inmunitarios.

Inmunoterapia de mantenimiento: La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T.

Terapia para el rechazo establecido: Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico.

Glucocorticoides: Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes.

Usos terapéuticos: Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea

Toxicidad: El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

Tacrolimús: El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimús inhibe la activación de las células T inhibiendo la calcineurina. El tacrolimús se une a una proteína intracelular, FKBP-12, una inmunofilina estructuralmente relacionada con la ciclofilina. 

Usos terapéuticos: El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclosporina y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones “terapéuticas” de la ciclosporina.

Toxicidad: El tacrolimús tiene un efecto negativo en las células β de los islotes pancreáticos, y la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus son complicaciones bien reconocidas de la inmunosupresión basada en tacrolimús

Ciclosporina: es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina. La ciclosporina forma un complejo con la ciclofilina, una proteína del receptor citoplasmático presente en las células blanco. Este complejo se une a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilación estimulada por el Ca2+ del componente citosólico del NFAT. 

Usos terapéuticos: Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante de riñón, hígado, corazón y otros órganos; artritis reumatoide; psoriasis y xeroftalmía

Toxicidad: Las principales reacciones adversas a la terapia con ciclosporina son la disfunción renal y la hipertensión; temblor, hirsutismo, hiperlipidemia y la hiperplasia gingival también se encuentran con frecuencia.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús: El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T Al igual que la ciclosporina y el tacrolimús, la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12.

Usos terapéuticos: El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una dosis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides.

Toxicidad: El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento.

Everolimús: está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreáico, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. 

Azatioprina: La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas.

Usos terapéuticos: La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa.