Agentes antivirales (no retrovirales)

Replicación viral y objetivo de los fármacos

Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside. Algunos virus también poseen una envoltura lipídica derivada de la célula hospedadora infectada, que, como la cápside, puede contener glucoproteínas antigénicas. Los agentes antivirales efectivos inhiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras.

La mayoría de los virus de DNA ingresan al núcleo de la célula hospedadora, donde el DNA viral se transcribe en el mRNA mediante la polimerasa de la célula hospedadora; el mRNA se traduce en la forma de célula hospedadora habitual en proteínas específicas de virus. Los poxvirus son una excepción; portan su propio RNA polimerasa y se replican en el citoplasma de la célula huésped.

Fármacos contra herpesvirus

Aciclovir y valaciclovir: El aciclovir es el prototipo de un grupo de agentes antivirales que son congéneres de nucleósidos. que se fosforilan intracelularmente por una cinasa viral y luego por las enzimas de la célula huésped, para convertirse en inhibidores de la síntesis del DNA viral. El aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral, su selectividad de acción depende de la interacción con HSV TK (timidina cinasa) y DNA polimerasa.

Las enzimas celulares convierten el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que compite por dGTP endógeno. La resistencia al aciclovir en el HSV puede ser el resultado de una producción alterada de TK viral, especificidad de sustrato de TK alterado.

Usos terapéuticos: El uso clínico de aciclovir se limita al herpesvirus. El aciclovir es más activo contra el HSV-1 y el HHV-6. Altas concentraciones de aciclovir no afectan, por lo general, el crecimiento de células de mamífero no infectadas. En personas inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir y el valaciclovir son mayores en las infecciones iniciales por VHS que en las recurrentes. Estos medicamentos son útiles, en particular para pacientes inmunocomprometidos, porque ellos experimentan infecciones más frecuentes y más graves por VHS y VZV.

Infecciones por virus del herpes simple: En las infecciones genitales iniciales por HSV, el aciclovir oral (200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) y el valaciclovir (1000 mg dos veces al día durante 7 a 10 días) se asocian con reducciones significativas en la diseminación del virus, síntomas, y tiempo para la curación.

Efectos secundarios: En términos generales, el aciclovir se tolera bien. La supresión crónica del herpes genital con aciclovir se ha utilizado de forma segura hasta por 10 años. No se ha reconocido una excesiva frecuencia de anomalías congénitas en bebés nacidos de mujeres expuestas a aciclovir durante el embarazo. El aciclovir tópico en una base de polietilenglicol puede causar irritación de la mucosa y ardor transitorio cuando se aplica a las lesiones genitales.

La nefrotoxicidad por lo general se resuelve con el cese del fármaco y la expansión del volumen. La hemodiálisis puede ser útil en casos graves. 

Cidofovir

El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metabolizan a su forma difosfato activo; los niveles de metabolitos fosforilados son similares en células infectadas y no infectadas.

Usos terapéuticos: El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV. El cidofovir por vía intravenosa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir.

Efectos secundarios: La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. El probenecid oral concomitante y la prehidratación con solución salina reducen el riesgo de toxicidad renal. 

Famciclovir y penciclovir

El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK viral.

Usos terapéuticos: El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ. El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer episodio.

Efectos secundarios: El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han reportado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales (predominantemente en ancianos).

Ganciclovir y valganciclovir

El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Durante la infección por HSV es monofosforilado intracelularmente por la TK viral, y por una fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97.

Usos terapéuticos: En la retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización en, aproximadamente, 85% de los pacientes.

Efectos secundarios: La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganciclovir. La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, se observa con más frecuencia durante la segunda semana de tratamiento y, por lo general, es reversible durante la semana posterior al cese de la medicación.

Foscarnet

El foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del HIV.

Usos terapéuticos: El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir.

Efectos secundarios: La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxicidades que limitan la dosis. Los aumentos en la creatinina sérica ocurren hasta en la mitad de los pacientes, pero por lo general son reversibles después del cese.

Fomivirsen

El fomivirsen, un oligonucleótido fosforotioato de 21 bases, proporciona terapia antisentido. El fármaco es complementario a la secuencia de mRNA para la principal región transcripcional inmediata-temprana del CMV e inhibe la replicación del CMV a través de mecanismos específicos e inespecíficos de la secuencia, incluida la inhibición de la unión del virus a las células.

Docosanol

El docosanol inhibe la replicación in vitro de muchos virus con envoltura lipídica, incluido el HSV. El tratamiento tópico que comienza en el lapso de las 12 h de los síntomas prodrómicos o el inicio de la lesión reduce el tiempo de curación en aproximadamente 1 día y se tolera bien.

Idoxuridina

La idoxuridina es un análogo timidínico yodado que inhibe la replicación in vitro de varios virus de DNA, incluidos los herpéticos y los poxvirus. 

Trifluridina

La trifluridina es un nucleósido pirimidínico fluorado que tiene actividad inhibidora in vitro contra los tipos 1 y 2 del HSV, CMV, variolovacuna y, en menor medida, ciertos adenovirus. Este fármaco inhibe la replicación de herpesvirus, incluidas las cepas resistentes al aciclovir, y también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente bajas. En la actualidad se usa la trifluridina para el tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por los tipos 1 y 2 de HSV.

Fármacos antiinfluenza

En los últimos años ha habido preocupación por la posibilidad de nuevas pandemias de influenza derivadas de brotes pequeños, pero intensos, de influenza aviar H5N1 y la novedosa influenza A H1N1 de 2009, que se cree sea de origen porcino.

Amantadina y rimantadina 

La amantadina y la rimantadina inhiben la fase inicial de la replicación del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; en algunas cepas también actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizás mediada por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina.

Usos terapéuticos: Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacunación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga de la enfermedad. 

Efectos secundarios: Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la amantadina y la rimantadina son del CNS y GI relacionados con la dosis: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse, insomnio, pérdida del apetito y náuseas.

Oseltamivir

La neuraminidasa de la gripe separa los residuos terminales de ácido siálico y destruye los receptores reconocidos por la hemaglutinina viral que aparecen en la superficie celular en los viriones hijos y en las secreciones respiratorias.

Usos terapéuticos: El oseltamivir oral es efectivo en el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos. 

Efectos secundarios: El oseltamivir oral se asocia con náuseas, molestias abdominales y, con menos frecuencia, vómitos. El malestar GI suele resolverse en 1 a 2 días a pesar de la administración continua de la dosificación y puede prevenirse con la administración de alimentos.

Zanamivir

El zanamivir inhibe la neuraminidasa viral y, por tanto, provoca la agregación viral en la superficie celular y reduce la diseminación del virus dentro del tracto respiratorio. 

Usos terapéuticos: El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de infecciones por virus A y B de la influenza.

Efectos secundarios: El zanamivir inhalado por vía oral generalmente es bien tolerado en adultos ambulatorios y niños con influenza. Se han reportado sibilancias y broncoespasmo en algunos pacientes infectados con influenza sin enfermedad conocida de la vía aérea.

Peramivir

El peramivir tiene un mecanismo de acción similar al de otros inhibidores de la neuraminidasa. La resistencia a neuraminidasa puede ocurrir como resultado de mutaciones puntuales en los genes de neuraminidasa o hemaglutinina, o en ambos.

Usos terapéuticos: Se administra en una sola dosis de 600 mg, por infusión intravenosa durante 15-30 minutos. Un ensayo clínico de fase II demostró que el peramivir intravenoso (300 o 600 mg como infusión de dosis única) redujo el tiempo de alivio de los síntomas. 

 

Efectos secundarios: El evento adverso más común es la diarrea. Se han producido reacciones de hipersensibilidad  y los pacientes tratados con influenza pueden tener un mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal

Interferón: Los interferones son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa. Las tres clases principales de IFN humanos con actividad antiviral significativa son α, β y γ.

Papilomavirus

La inyección intralesional de varios IFN naturales y recombinantes en condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales) se asocia con la depuración completa de dichas verrugas en 36 a 62% de los pacientes, pero se prefieren otros tratamientos.

Otros virus: Se ha demostrado que los interferones tienen efectos virológicos y clínicos en diversas infecciones por herpesvirus, incluidas infecciones genitales por HSV, infección por herpes zóster localizada de pacientes con cáncer o adultos mayores, e infecciones por CMV en pacientes con trasplante renal.